Realizátor aktivity: STU

Popis výskumno-vývojovej aktivity: Aktivita sa bude zaoberať návrhom a realizáciou platformy v podobe telemedicínskeho riešenia, ktoré zabezpečí prenos a zdieľanie informácií medzi pacientkou, centrom IVF a špecializovanými lekármi, ktorí budú do procesu zapojení. Pre zabezpečenie celkového riešenia je potrebné navrhnúť a vyvinúť bekendovú ako aj frontendovú časť, tak isto je potrebné riešiť problematiku autentifikácie zúčastnených strán, zabezpečiť ochranu zdravotníckych dát a ďalšie legislatívne požiadavky, ktoré sa týkajú danej oblasti. Vo fáze návrhu nových telemedicínskych nástrojov je potrebné brať do úvahy aj aspekt jednoduchého použitia, tzv. požiadavka na „user-friedly“ zariadenia z pohľadu pacientky i lekárov. Kvalita, účelnosť a presnosť, t.j. parametre a funkčnosť navrhnutej platformy je samozrejmosťou projektu, ktorý plánuje dôležitú fázu jej testovania. Telemedicínske riešenie bude navrhované pomocou dostupných návrhových prostriedkov, budú dodržané postupy, ktoré zabezpečia, že realizované výstupy budú schopné poskytovať relevantné služby, pričom tieto budú v praxi overované zapojením zúčastnených strán a celková funkčnosť a aplikovateľnosť v praxi bude hodnotená. Vo fáze návrhu telemedicínskeho riešenia v podobe platformy je potrebné zohľadniť pripomienky zúčastnených strán z pohľadu zabezpečenia účelnosti a zefektívnenia celého procesu IVF daným prostriedkom v podobe platformy telemedicínskeho riešenia. Architektúra systému bude založená na princípe konceptu Microservice Architecture (MCA). MCA architektúrou sú dizajnovo riešené nielen obrovské systémy typu Amazon a Netflix ale aj menšie riešenia typu rôznych e-learning portálov, platobných brán, leasingových a bankových systémov. Obrovskou výhodou konceptu je škálovateľnosť systému, ktorý môže rozširovať počet inštancii komponentov systému alebo naopak okresávať. Inštancie jednotlivých komponentov môžu byť spustené v rôznych prostrediach, ktoré so sebou vôbec nesúvisia (napr. na rôznych cloud riešeniach typu Amazon, DigitalOcean, Azure). Výhody MCA konceptu: vysoko udržateľný a testovateľný systém, voľne viazaný, nezávisle nasadzovateľný, nezávislý na programovacom jazyku, prostredí a platforme. Komunikácia s používateľmi bude prebiehať prostredníctvom aplikačného užívateľského rozhrania (UI) mobilných zariadení. Takéto rozhranie bude mať jednotný vzhľad pre všetky typy používateľov a bude zachované jednotné rozvrhnutie základných prvkov. Prípadne navrhnuté webové rozhranie telemedicínskeho systému by malo byť nezávislé od použitého typu webového prehliadača. Mal by však byť plne funkčný týchto prehliadačoch: Microsoft Internet Explorer, Mozilla, Mozilla Firefox, Google Chrome, Apple Safari. Návrh bude spravený s ohľadom na jednoduchosť, prehľadnosť a ľahkú používateľnosť. Rozhranie má jednotný vzhľad a je rozdelené do troch častí pod Hlavičkou stránky a navigačným menu: Ľavé navigačné menu, Hlavná informačná časť, Časť rýchleho náhľadu. Komunikačné rozhranie – Systém zverejní a sprístupní tieto rozhrania protokolov:

• MQTT (Message Queue Telemetry Transport) – Rozhranie je striktne obmedzené len pre odosielanie telemetrických údajov a komunikáciu s klientskýmterminálom.
• HTTP (HyperText Transfer Protocol) – So systémom sa v prípade potreby synchrónnej komunikácie klient spojí prostredníctvom „REST“. Prevažne sa jedná ozískanie údajov alebo vykonanie aktívnej operácie v systéme.
• WebSocket STOMP (Simple Text Object Message Protocol) – Rozhranie využívane prevažne dohľadovým centrom pre asynchrónnu komunikáciu s oprávneným klientom. Podmienkou je už klientom otvorená, perzistentná konekcia.
• Uvedené zverejnené rozhrania sú zabezpečené certifikátom. Koncept systému a jeho predpokladané komponenty má poskytnúť modernú platformu pre danú aplikáciu. Riešenie bude navrhnuté tak, aby umožňovalo rýchlu a jednoduchú prácu so systémom pre všetky skupiny užívateľov, Umožniť vysokú škálovateľnosť riešenia, Optimalizovať dátové toky a ukladanie dát, Sprehľadniť a zaviesť procesy pre updatovanie, deployment a údržbu systému, Prepojenie s ďalšou medicínskou infraštruktúrou (demografické dáta pacientov, uloženie dokumentácie, získavanie dokumentácie atď…), Zjednodušiť prácu so systémom pre jednotlivé skupiny užívateľov.

V rámci rozhodovacích procesov, ich uplatňovania na základe štandardov a hodnotenia ich úspešnosti pre celý proces IVF budú vytvorené modely pomocou algoritmov strojového učenia, konkrétne rekurzívnej a konvolučnej neurónovej siete, pričom takáto kombinácia zefektívňuje riešenie využitím výhod obidvoch typov.

Pri riešení aktivity budú využívané dostupné IKT prostriedky, databázové systémy, prípadne sa bude zdieľať infraštruktúra partnerov projektu.

1. Míľnik 1 – 6 mesiace po začiatku projektu – Návrh bekendového riešenia databázy ako aj frontendového riešenia užívateľského rozhrania vrátane návrhu architektúry riešenia telemedicínskej platformy pre zdieľanie dát medzi pacientkou a špecialistami v procese IVF.
2. Míľnik 2 – 12 mesiacov po začiatku projektu – Realizácia bekendového riešenia databázy ako aj frontendového riešenia užívateľského rozhrania vrátane návrhu architektúry riešenia telemedicínskej platformy pre zdieľanie dát medzi pacientkou a špecialistami v procese IVF.
3. Míľnik 3 – 12 mesiacov po začiatku projektu – Realizácia modelu vybraného štandardu procesu IVF pomocou algoritmov strojového učenia pre hodnotenie úspešnosti procesu za podmienky uplatňovania postupu podľa daného štandardu.
4. Míľnik 4 – pri ukončení projektu – Testovanie a odskúšanie prototypu v laboratórnom a reálnom prostredí

Výstupy výskumno-vývojovej aktivity:

Názov výstupu: Transkripčný model diagnostickej predikcie rizika prítomnosti non-receptívneho endometria u žien v IVF procese

Popis výstupu: Pomocou umelej inteligencie a nástrojov strojového učenia bude vytvorený a trénovaný transkripčný model diagnostickej predikcie rizika prítomnosti non-receptívneho endometria. Model bude trénovaný na vzorke pacientiek meraním ultrazvukových markerov – hrúbka, objem a krvný tok v endometriu.

TRL: 4

Názov výstupu: Prototyp používateľského rozhrania

Popis výstupu: Používateľské rozhranie naviazané na platformu slúžiace na prihlasovanie užívateľov, zaznamenávanie dát z vyšetrení, subjektívnych informácií, poskytujúce informácie pre pacientku a umožňujúce špecialistom zobrazovanie a prijímanie medicínskych dát.

TRL: 4

Názov výstupu: Prototyp telemedicínskej platformy

Popis výstupu: Softvérová platforma ako základ systému komunikácie pacient – lekár umožňujúca zdieľanie informácií z vyšetrení.

TRL: 5

Realizátor aktivity: Medirex, a.s.

Popis výskumno-vývojovej aktivity: Do projektu budú zahrnuté pacientske páry, vstupujúce do procesu in vitro fertilizácie v Centre reprodukčnej medicíny Gyncare s.r.o. (súčasť skupiny MedirexGroup). V spolupráci so žiadateľom (STU) a podnikateľským partnerom (MEDIREX a.s.) budú iniciálne vstupy týchto pacientskych párov digitalizované do formy, ktorá bude rešpektovať zásady ochrany údajov na jednej strane, ale na druhej strane umožní vstup jednotlivých odborníkov do procesu IVF (reprodukčný špecialista, endokrinológ, biochemik, praktický gynekológ, urológ, andrológ, hematológ, genetik, reprodukčný imunológ a ďalší špecialisti). Digitalizácia týchto vstupov umožní ich ľahké zdieľanie medzi jednotlivými špecialistami a promptné nastavenie procesu in vitro fertilizácie. Zapojenie samotných pacientov do tejto platformy im zase umožní ľahšiu orientáciu v plánovaných vyšetreniach a postupoch a tiež im dá možnosť výberu, kde chcú jednotlivé vyšetrenia absolvovať, a tona základe ich osobnej preferencie. Digitálna platforma tak umožní optimálne načasovanie procesov a skrátenie celého vstupného monitoringu.

Po vstupe pacientskeho páru do procesu in vitro fertilizácie inovatívna platforma zabezpečí optimálne načasovanie kontrolných vyšetrení a odberov, s prihliadnutím na bydlisko pacientov, čím niektoré vyšetrenia a odbery biologického materiálu bude možné nastaviť tak, aby na jednej strane pacient nemusel veľa cestovať za špičkovou zdravotnou starostlivosťou, na strane druhej však aby všetky postupy spĺňali štandardy vysoko personalizovanej medicíny, s čo najvyššou úspešnosťou liečby.

Počas hormonálnej stimulácie pacientok, v čase odberu vajíčok a následne plánovaného embryotransferu embrya do maternice budú pravidelne vyhodnocované vzorky séra matky špičkovými laboratórnymi postupmi sekvenovania novej generácie s cieľom stanovovania nových moderných biomolekúl, ktoré sú podľa najnovších štúdií schopné diagnostikovať optimálne obdobie implantačného okna. Je dôležité, že použité metódy budú pre samotnú pacientku neinvazívne. Doterajšia diagnostika implantačného okna matky je možná len invazívnou cestou odberu sliznice z maternice, čo súčasne ale vylučuje možnosť embryotransferu v reálnom cykle.

Digitalizácia výsledkov implantačného okna bude následne vyhodnocovaná umelou inteligenciou s cieľom učenia vhodnosti a časovania embryotransferu. Kvalita samotného embrya bude pritom vyhodnocovaná súčasne certifikovanou metódou umelej inteligencie, ktorá je dnes už v klinickej praxi dostupná. Kombinácia týchto postupov bude schopná na podklade digitalizácie výsledkov maximálne vyhodnotiť tak kvalitu embrya ako aj pripravenosti maternice matky na jeho uhniezdenie – čo vedie nielen ku predpokladu zlepšenia výsledkov samotnej liečby, ale súčasne zabráni transferom optimálneho potentného embrya do maternice za neoptimálnych podmienok matky (zbytočné embryotransfery).

V prípade úspešnej liečby a dosiahnutia gravidity digitalizovaná platforma následne naplánuje ďalšie vyšetrenia a testy naplánované na prvé tri mesiace tehotnosti, a rovnako bude pacientku upozorňovať na zmeny potrebnej liečby po vyhodnotení laboratórnych ukazovateľov. Zapojenie praktických gynekológov do tejto fázy umožní sledovanie tehotnosti v mieste bydliska pacientky a súčasne adekvátne údaje, ktoré sú potrebné pre reprodukčného špecialistu na ďalšie manažovanie liečby. Výsledným výstupom vzhľadom na časové plánovanie projektu bude informácia prvotrimestrového skríningu na konci 14. týždňa tehotnosti, ktorá prináša prvé relevantné informácie prenatálneho skríningu, vrátane kontroly biochemických a mikrobiologických parametrov (napr. parametre štítnej žľazy, toxoplazmózy). Do budúcnosti je však možné predĺženie tohto sledovania nielen do pôrodu dieťaťa, ale dokonca aj počas jeho života, čo môže priniesť informácie o priebehu gravidít po IVF, ale aj o ďalšom zdravotnom stave týchto detí. Tieto informácie nám na Slovensku, vzhľadom na nefunkčnosť jednotlivých registrov, dodnes chýbajú.

Popis vedeckých cieľov aktivít MDX:

1. Vytvorenie biobanky biologického materiálu (okrem iného krvnej plazmy, séra a moču) experimentálneho súboru pacientiek s nonperceptívnym endometriom (po opakovaných neúspešných in vitro fertilizáciách (IVF)) a kontrolného receptívneho endometria (po minimálne jednom úspešnom IVF), s cieľom získania materiálu, vhodného pre profiláciu pacientiek v IVF procese.
2. Analýza vzoriek pacientiek v štádiu prípravy na IVF so zameraním na reprodukčnú imunológiu, analýza uNK buniek.
3. Analýza molekulových zmien na úrovni RNA okrem iného špecifických génov regulujúcich expresiu faktorov angiogenézy a vaskularizácie endometria maternice molekulárnymi metódami, napr. qRT-PCR, masívne-paralelným sekvenovaním kódujúcich a nekódujúcich RNA molekúl.
4. Analýza rozdielov zmien expresie hladiny proteínov kódovaných špecifickými génmi metódou ELISA.
5. Určeniu presného väzobného miesta na DNA asociovaných s proteínmi, na základe ktorej budú identifikované modifikácie histónov a regulačné zmeny transkripčných faktorov, potenciálnych biomarkerov angiogenézy a vaskularizácie endometria maternice, metódou chromatínovej imunoprecipitácie kombinovanej s masívne-paralelnou sekvenačnou analýzou.
6. Využitie umelej inteligencie a nástrojov strojového učenia pri tvorbe diagnostického algoritmu – molekulárneho fingerprintu predikcie vnímavosti, receptivity endometria žien v procese in vitro fertilizácie – v rámci tohto cieľa sa budú vyhodnocovať a asociovať dáta, identifikovať relevantné biomarkery.
7. Na základe dostupných dát sa bude realizovať aktivita „experimentálny vývoj“ analytického nástroja – pipeline pre diagnostický algoritmus profilácie biomarkerov receptivity endometria, respektíve trénovať najvhodnejší model umelej inteligencie, ktorý by triedil pacientky podľa rizika do receptívne ja nonperceptívnej skupiny. Z toho by mal byt vytvorený aj protokol bioinformatického spracovania dát, tvorba pipeliny pre konkrétny typ case problému.

Úlohy a míľniky:

1.Míľnik I: 1.-4. mesiac realizácie projektu: selekcia pacientov (30-50 pacientskych párov), vstupné vyšetrenia,. Zaškolenie praktických gynekológov ochotných vstúpiť do projektu. Vytvorenie procesov pre uchovávanie údajov s ohľadom na GDPR.

1.1 Systematický odber biologických vzoriek (napr: moč, krv, serum, plazma, médium) u žien v počte 30-50, zdravých žien v programe IVF, ktorých vek bude menší ako 39 rokov, normálne parametre ovariálnej rezervy, ktorým bude transferované embryo najvyššej kvality, na základe KID-score Time-lapse monitoringu v embryoskope. Za týmto účelom bude z vlastných zdrojov zakúpený prístroj Embryoscope so systémom umelej inteligencie KIDSCORE, prístroj slúži na kontinuálny monitoring embryí v programe IVF a to od momentu oplodnenia vajíčka, až po prenos embrya do maternice, eventuálne jeho zmrazenie. Umelé inteligencia po ukončení kultivácie embrya porovná morfokinetické znaky embrya s celosvetovou databázou embryí a vyhodnotí šance na uhniezdenie embrya v maternici.

1.2 Pacientky budú zaraďované do experimentálych skupín, na základe potvrdenia gravidity 10 dní po embryotransfére.

1.3 Všetci probandi budú informovaní o vedecko-výskumnom zámere, podpíšu informovaný súhlas a vyplnia pripravený dotazník o svojom zdravotnom stave. Všetky odbery krvi a moču budú uskutočňované v rámci štandardných diagnostických postupov a vyšetrení a pacientky nebudú zaťažené ďalšími odbermi.

2. Míľnik II: 4.-8. mesiac realizácie projektu: realizácia samotnej IVF liečby s prepojením na vyvíjanú digitálnu platformu. Zber biochemických, hematologických a imunologických dát počas procesu IVF a ich následne vyhodnotenie umelou inteligenciou.

2.1 V druhej fáze projektu bude využitý experimentálny prístup detekcie biomarkerov, pomocou molekulových metód ako sú NGS sekvenovanie, chip-Seq metóda, qRT-PCR metóda, analýzy molekulových zmien špecifických génov cez sekvenovanie transkriptómu RNA, ncRNA molekúl, ale aj interakcie medzi DNA a regulačnými proteínmi, čo umožní získať nové poznatky o progresii formovania nonperceptívneho endometria, ako aj profilácie molekulového fingerprintu pacientiek s nonperceptívnym, nevnímavým endometriom maternice.

3. Míľnik III: 9.-12. mesiac realizácie projektu: realizácia samotnej IVF liečby s prepojením na vyvíjanú digitálnu platformu a súčasne s napojením na selekciu embrya na základe predchádzajúcich výsledkov. Kombinácia načasovania embryotransferu na základe výsledkov nielen kvality embrya, ale aj biochemických a imunologických ukazovateľov zo séra matky a vzoriek endometria.
4. Míľnik IV: 13.-20. mesiac realizácie projektu: vyhodnotenie výsledkov, tvorba výstupov, ďalšie sledovanie tehotenstiev na základe vyvinutej platformy. Vyhodnotenie kompliancie pacientov zapojených do projektu oproti pacientom štandardne riešeným v IVF centre (dotazníkovou formou), vyhodnotenie kompliancie praktických gynekológov a zapojených špecialistov (dotazníková forma) – vyhodnotenie výsledkov (úspora času, úspora financií, úroveň stresu v priebehu liečby).

Po ukončení projektu v čase udržateľnosti projektu, bude uskutočnené vyhodnotenie relevantnosti použitia platformy aj v iných IVF centrách, pracoviskách spolupracujúcich s Medirex a.s., vyhodnotenie senzitivity, špecificity konkrétnych biochemických, imunologických, hematologických a molekulárno- genetickej analýzy, metód v korelačnom vzťahu k optimalizácií časovania embryotransferu, ďalšieho sledovania gravidít po IVF (s dôrazom na komplikácie tehotnosti a zdravotné komplikácie matky a dieťaťa).

Výstupy výskumno-vývojovej aktivity:

Tento komplexný experimentálny prístup umožní zhromaždiť nové výsledky a poznatky o receptivite endometria, o diagnostike a predikcii nonperceptívneho endometria, čím prispeje k zvýšeniu úspešnosti IVF a skvalitneniu života pacientiek. Všetky získané výsledky, modifikované inovované protokoly využívaných vyšetrovacích metód, ako aj diagnostický algoritmus, bude uverejnený vo forme karentových publikácií, ako aj publikačných výstupov široko dostupných tak odbornej-vedeckej spoločnosti, ako aj laickej verejnosti.

Názov výstupu: Molekulárna RNA profilácia žien v IVF procese (receptívne/nonperceptívne endometrium)

Popis výstupu: Vedecký výstup bude zameraný na detekciu, identifikáciu, klasifikáciu RNA molekúl v kontexte ich využitia pri stanovení komplexného molekulového profilu probandiek s receptívnym/nonperceptívnym endometriom. Molekuly budú v rámci diferenciálnej analýzy kvality a kvantity využité ako potenciálne biomarkery odlišujúce/predikujúce stav receptívneho/nonperceptívneho endometria.

TRL: 3

Názov výstupu: Špecifická profilácia zmien transkripčne aktívneho chromatínu žien v IVF procese

Popis výstupu: Vedecký výstup sa zameria na detekciu úsekov transkripčne aktívnych častí DNA s využitím napr. chip-seq metódy. Týmto spôsobom bude pomocou kombinácie imunoprecipitácie a masívne-paralelného sekvenovania možné identifikovať úseky DNA dostupné pre proteíny, napr. transkripčné faktory. Získané sekvencie budú mapované, anotované a využité pri stanovení diferenciálnej regulácie génovej expresie u žien v IVF.

TRL: 3

Názov výstupu: Tvorba diagnostického fingerpritnu receptívneho a nonreceptívneho endometria žien v IVF procese

Popis výstupu: Vedecký výstup sa zameria na vytvorenie komplexného pohľadu – fingerprintu pacientiek s receptívnym a nonperceptívnym endometriom. Pre tento účel budú využité molekulárne big data dostupných uskutočnených multiomics analýz, okrem iného RNAseq, chipseq, ale aj iných laboratórnych, či antropometrických parametrov, ktoré budú vzájomne asociované a korelované do podoby sumárnej charakteristiky umožňujúcej čo najpresnejšiu kategorizáciu stavu endometria (reseptívne/nonperceptívne).

TRL: 4

Realizátor aktivity: Medirex, a.s.

Popis výskumno-vývojovej aktivity:

Partner projektu Medirex a.s. bude v rámci projektu realizovať aj typ aktivity „experimentálny vývoj“. Táto aktivita bude zameraná na využitie umelej inteligencie a nástrojov strojového učenia pri tvorbe prototypu diagnostickej pipeliny predikcie receptivity endometria žien v procese in vitro fertilizácie. Hlavným cieľom tejto aktivity je vytvorenie a otestovanie prototypu diagnostického modelu pre predikovanie prítomnosti rizika receptivity endometria žien v procese in vitro fertilizácie. Prototyp modulu je určený pre laboratórne prostredie a pre otestovanie v tomto prostredí.

Vstupom do uvedeného modelu budú multi-omické dáta výskumnej časti projektu – t.j. aktivít zameraných na realizáciu priemyselného výskumu (genomické, transcriptomické a metagenomické dáta), ktoré budú v úvodných fázach projektu bioinformaticky spracované a analyzované v rámci procesu tzv. feature engineeringu a ďalších požiadaviek výskumnej časti projektu napr. identifikácia biomarkerov. Vyvinutý model predstavuje softvérovú pipelinu, predikcie prítomnosti rizika receptivity endometria žien v procese in vitro fertilizácie, na základe využitia techník strojového učenia a umelej inteligencie, ktorá bude používaná aj pri bioinformatických analýzach.

Na základe multi omiscs prístupu spracovania, nami získaných biomedicínskych dát, bude vytvorený prototyp diagnostickej pipeliny a predikcie prítomnosti rizika receptivity endometria žien.

1. Míľnik 02/2022-012/2022 V procese tvorby diagnostickej pipeline-y v laboratórnom prostredí bude vytvorený bioinformatický workflow spracovania dát, viď schéma, na základe ktorej búdu identifikované faktory a molekuly, senzitívne a špecificky korelujúce s prítomnosťou rizika receptivity endometria u žien v IVF procese.
2. Míľnik 01/2023-04/2023 Na základe kombinácie a vzťahovej interakcie identifikovaných faktorov, bude vytvorený diagnostický algoritmus/model predikcie rizika.
3. Míľnik 05/2023-09/2023, V rámci rozhodovacích procesov, ich uplatňovania na základe štandardov a hodnotenia ich úspešnosti pre celý proces IVF budú vytvorené modely pomocou algoritmov strojového učenia, konkrétne rekurzívnej a konvolučnej neurónovej siete, pričom takáto kombinácia zefektívňuje riešenie využitím výhod obidvoch typov. Prostredníctvom kombinácie hore uvedených čiastkových úloh, bude vytvorený prototyp diagnostického prediktora rizika receptivity endometria žien v procese in vitro fertilizácie, pomocou využitia umelej inteligencie a nástrojov strojového učenia, v laboratórnych podmienkach.

Výstupy výskumno-vývojovej aktivity:

Názov výstupu: prototypu diagnostického prediktora rizika receptivity endometria žien v procese in vitro fertilizácie, pomocou využitia umelej inteligencie a nástrojov strojového učenia, v laboratórnych podmienkach.

Popis výstupu: Prototyp predikčnej pipeliny obsahuje jednotlivé techniky softvérového spracovania vstupných dát a predikčný model pochádzajúci z procesu vytvorenia modelu s pomocou umelej inteligencie pre určenie pravdepodobnosti rizika receptivity endometria žien v procese in vitro fertilizácie. Výstupom uvedenej pipeliny bude informácia o kvalite spracovávaných dát a výsledkov predikcie (percentuálna pravdepodobnosť), v textovej podobe pre každú jednotlivú spracovávanú vzorku. Spojenie výsledkov biomedicínskych dát vyústi do tvorby prototypu na úrovni pripravenosti TRL5 , pre predikciu prítomnosti rizika nereceptívneho rizika u žien v procese IVF, využitie takéhoto prototypu, by jednoznačne napomohlo k zvýšeniu úspešnosti IVF procesu

TRL: 5